निकितिन ने अपने एक्टिंग करियर की शुरुआत डायरेक्टर आशुतोष गोवारिकर की जोधा अकबर से की थी. इस फिल्म में वो ऋतिक रोशन के किरदार अकबर के जीजा शरीफुद्दीन हुसैन बने थे. इस फिल्म में अपने काम के लिए निकितिन को सराहना भी मिली थी.
जोधा अकबर के बाद उन्होंने विवेक ओबेरॉय की फिल्म मिशन इस्तांबुल में काम किया. फिर निकितिन धीर, सलमान खान और असीन स्टारर कॉमेडी फिल्म रेडी में नजर आए. इस फिल्म में उन्होंने विलेन का रोल किया था, जिसकी लड़ाई सीधे प्रेम (सलमान) से होती है.
हालांकि निकितिन धीर को पहचान शाहरुख खान और दीपिका पादुकोण स्टारर फिल्म चेन्नई एक्सप्रेस में काम करके मिली. इस फिल्म में उन्होंने तंगा बली का किरदार निभाया था, जो मीना (दीपिका) से शादी करना चाहता है और राहुल (शाहरुख) से लड़ता है.
अपने इस रोल के लिए निकितिन ने अपनी बॉडी बनाई थी और अपने बोलने के तरीके पर भी काम किया था. उनकी मस्कुलर बॉडी की तारीफ सभी ने की थी. चेन्नई एक्सप्रेस के बाद से ही निकितिन को तंगा बली के नाम से जाना जाने लगा.
निकितिन धीर, टीवी और बॉलीवुड के फेमस एक्टर पंकज धीर के बेटे हैं. पंकज ने बी आर चोपड़ा की महाभारत में कर्ण का रोल निभाया था, जिसे आज भी याद किया जाता है.
टीवी एक्ट्रेस कृतिका सेंगर, निकितिन की पत्नी हैं. इन दोनों ने साल 2014 में अरेंज मैरिज की थी. कृतिका, कसौटी जिंदगी की, क्या दिल में है, पुनर्विवाह, कसम तेरे प्यार की जैसी सीरियल्स में नजर आ चुकी हैं.
निकितिन धीर ने बॉलीवुड फिल्मों जैसे हाउसफुल 3, फ्रीकी अली और दबंग 2 में भी काम किया है. इसके अलावा उन्होंने तेलुगु फिल्म मिस्टर, गौतम नंदा, कंचे आदि में काम किया. जल्द ही निकितिन धीर, अक्षय कुमार की फिल्म सूर्यवंशी में नजर आएंगे.
बॉलीवुड और साउथ सिनेमा के अलावा उन्होंने टीवी सीरियलों में भी काम किया है. उन्होंने नागार्जुन: एक योद्धा, इश्कबाज और नागिन 3 में काम किया था. इसके साथ ही वे खतरों के खिलाड़ी 5 में बतौर कंटेस्टेंट नजर आए थे.
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